L’équipe de Stewart Cole, directeur du Global Health Institute à l’EPFL, avait découvert l’effet antituberculeux de la pyridomycine en 2012. En inhibant une enzyme du nom d’ «InhA», la pyridomycine fait éclater l’épaisse membrane de lipide de la bactérie. Les chercheurs comprennent désormais comment agit la molécule.
Pour fabriquer sa membrane, le bacille de Koch, le bacille de la tuberculose a besoin de l’enzyme InhA un «cofacteur» indispensable à l’activation de l’enzyme. Les chercheurs ont découvert que la pyridomycine désactivait ce cofacteur en s’y arrimant.
La pyridomycine bloque aussi un autre élément nécessaire à la fabrication de la membrane, le site catalytique d’InhA. «Cela fait plusieurs décennies que dans l’industrie pharmaceutique, les scientifiques cherchent ce point faible du bacille tuberculeux», explique Ruben Hartkoorn, premier auteur de l’article.
En s’arrimant simultanément à ces deux éléments pour les neutraliser, la pyridomycine empêche la bactérie de générer sa membrane et, in fine, la fait éclater comme un ballon. Cette double action diminue le risque que la bactérie ne développe des résistances. La bactérie devrait pour résister développer deux mutations spécifiques lui permettant de résister aux mécanismes de la pyridomycine. L’intérêt est d’autant plus fort que les cas de tuberculose multirésistante sont toujours plus courants.
«C’est une formidable leçon de la nature en matière de drug-design, explique Stewart Cole, coauteur et chercheur à l’EPFL. Les structures tridimensionnelles des molécules naturelles sont souvent plus complexes, plus “tordues” que les molécules de synthèse, et c’est précisément ce qui permet à la pyridomycine de s’arrimer sur deux sites simultanément.»
Telle quelle, la molécule n’est pas encore utilisable : elle ne subsiste pas assez longtemps dans l’organisme du patient. C’est ici, notamment, que la bio-ingénierie doit prendre le relais sur la nature – il s’agit de développer une version plus robuste de la molécule. C’est précisément l’une des pistes qu’explore l’équipe de Karl-Heinz Altmann à l’ETHZ. «A terme, nous pourrions même imaginer multiplier les sites d’arrimage de la molécule, pour qu’elle inhibe des activités importantes chez d’autres pathogènes», conclut Stewart Cole.
