Que sait-on d’autre sur le gène p53 ? Fréquence dans la population, chez les malades, chez les malades pris en charge ?
Jean-Jacques Diaz, Centre de recherche sur la Cancer de Lyon : Le gène p53 est un gène suppresseur de tumeur. Sa fonction est d’empêcher que les cellules normales ne se transforment en cellules cancéreuses. Dans les cellules normales, p53 perçoit les anomalies survenant dans la cellule qui favorisent la prolifération de la cellule et donc le développement de tumeurs. Quand p53 a reconnu la présence d’anomalies, pour éviter le développement de cancer, p53 fait en sorte de détruire la cellule anormale (apoptose) ou de mettre en quarantaine cette cellule (sénescence).
Lorsque le gène p53 devient inactif, suite à une mutation, la cellule perd un de ses protecteurs principaux. Elle peut alors proliférer rapidement et former une tumeur. La mutation p53 peut s’acquérir de deux manières différentes : au cours de la vie d’une personne, une mutation spontanée peut se produire, ce qui arrive dans 50% des cancers. La mutation peut exister dès la naissance, transmise par les parents. Il s’agit d’une mutation héréditaire, un phénomène rare appelé syndrome Li-Fraumeni : 400 familles de par le monde possèdent cette mutation qui augmente le risque de développer un cancer de 25%.
Son rôle est-il le même pour tous les types de cancer ?
La mutation p53 est retrouvée dans tous les types de cancers mais en des proportions différentes. Par exemple, la mutation p53 est retrouvée dans 45% des cancers colorectaux ou dans 25% des cancers du sein. Par ailleurs, la nature de la mutation p53 est différente d’un type de cancer à l’autre. Par exemple, la mutation p53 S249R est spécifique du cancer du foie. Comme la nature de la mutation p53 et la fréquence de la mutation est différente selon les types de cancers, le rôle de la mutation p53 dans le développement de la tumeur est lui aussi différent.
En plus des mutations, il existe d’autres moyens d’inactiver p53. Notamment, les infections par les virus comme HBV ou HPV peuvent aussi empêcher p53 de fonctionner normalement et donc favoriser le développement de cancers.
p 53 peut-il faire l’objet d’une recherche a priori, pour mieux comprendre les cas résistants ?
De nombreuses études ont déjà démontré que la présence de mutation p53 est associée à un mauvais pronostic des patients atteints d’un cancer et à une mauvaise réponse aux radio/chimiothérapies. En effet, les traitements anticancer de type radio/chimiothérapies ont pour objectif de détruire spécifiquement les cellules tumorales. Pour cela, les cellules cancéreuses doivent être capables de s’autodétruire suite à l’exposition aux radio/chimiothérapies et ce phénomène est souvent induit par p53.
Il existe des problèmes techniques et de coûts et de mise en place en routine, dans la mesure où ce n’est pas toujours la même mutation qui affecte p53. Il faut donc faire un séquençage du gène.
Ces connaissances permettent-elles d’adapter les prises en charge ?
Dans les cancers avec une mutation p53, il y a donc une forte proportion de résistance. La recherche de la mutation p53 dans les cellules cancéreuses serait donc un moyen d’adapter la prise en charge du patient. Si le patient ne présente pas de mutation p53, il devrait y avoir une réponse au traitement, alors que la présence de mutation laisse penser à l’apparition rapide d’une résistance. Pour pallier ce problème, des chercheurs essaient de mettre en place des thérapies combinées, qui permettraient de restaurer la fonction de p53 mutée et donc de répondre favorablement aux traitements.
Les thérapies non ciblées (radiothérapie et chimiothérapie) sont extrêmement dépendantes d’un p53 actif
En revanche il existe des thérapies ciblées qui sont indépendantes de p53, par exemple des molécules qui ciblent les récepteurs aux oestrogènes ou EGF-R dans le cas du cancer du poumon.
Peut-on imaginer de pallier l’absence de ce gène par thérapie génique ?
Depuis la découverte de p53 en 1979, de nombreux chercheurs essaient de pallier l’absence de ce gène dans les tumeurs. Il existe deux types d’approches en fonction du cancer considéré. Dans les cancers où p53 n’est pas muté, les chercheurs essayent d’augmenter l’activité de p53 pour induire la mort de la cellule. Pour cela, les chercheurs développent des thérapies géniques (adénovirus, onyx) ou de petites molécules (nutlin ou Rita). Dans les cancers où p53 est muté, le but est de permettre à p53 de retrouver sa fonction normale. Pour cela, les chercheurs développent des petites molécules qui réactivent p53 (Prima). Toutes ces approchent ont fait l’objet d’essais cliniques, dont les résultats sont prometteurs, mais le processus de mise sur le marché dans le domaine de la recherche clinique est long.
Propos recueillis par michel.deprost@enviscope.com
