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Alzheimer: avancées prometteuses pour des traitements à l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne

La maladie d’Alzheimer se manifeste notamment par l’agrégation de petites molécules organiques, les
peptides amyloïdes. Produites normalement par l’organisme,  et dotées d’un pouvoir antioxydant , ces peptides s’agrègent  chez les personnes malades en plaques toxiques – les «plaques amyloïdes» – qui détruisent les neurones
environnants.
Le processus commence avec la protéine du nom d’ «APP», qui traverse la membrane des neurones. Ce ruban est scindé en plusieurs morceaux par une enzyme. Une première coupe donne naissance à une protéine intracellulaire plus petite, utile au fonctionnement des neurones. Une deuxième coupe relâche le reste d’APP dans le milieu extracellulaire: c’est le fameux peptide amyloïde.
L’enzyme peut opérer la coupe à plusieurs endroits de la protéine APP produisant des peptides plus ou moins longs. Seules les formes longues ont la faculté de s’agréger en plaques, et les malades d’Alzheimer en produisent en quantité anormalement élevée.
Une cible favorite contre Alzheimer : la gamma-sécrétase
Les deux classes de molécules testées en recherche clinique, ciblent l’activité de l’enzyme cisailleuse, appelée «gammasécrétase”. La molécule thérapeutique modifie le fonctionnement de la gammasecrétase et lui fait produire des peptides amyloïdes plus courts incapables de s’agréger en plaques neurotoxiques.
Le progrès est considérable. En 2010, des essais de phase III sur des patients avaient dû être interrompus en raison d’effets secondaires très négatifs: cancers de la peau et graves saignements intestinaux. «Cela fait plus d’une décennie que l’on tente de cibler la gamma-sécrétase pour soigner la maladie d’Alzheimer, explique Patrick Fraering, auteur principal et titulaire d’une chaire de neurosciences Merck Serono à l’EPFL. Notre travail suggère que les molécules de la
prochaine génération, en modulant plutôt qu’en inhibant l’enzyme, pourraient n’avoir que peu, voire pas d’effets secondaires.»

Les chercheurs ont aussi identifié les causes potentielles des formes héréditaires de la maladie qui peut frapper dès la trentaine. Des experiences in vitro et des simulations numériques, montrent que chez ces malades des mutations dans la protéine APP modifient la manière dont elle est coupée en morceaux par l’enzyme gamma-sécrétase en morceaux longs qui entrainent la formation de plaques.
«Nous avons obtenu d’extraordinaires connaissances sur la manière dont l’enzyme gammasécrétase peut être modulée, explique Dirk Beher, co-auteur et directeur scientifique d’Asceneuron, une spin-off de Merck Serono, division pharmaceutique de Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne. Ce savoir sera précieux pour développer des médicaments toujours plus ciblés.»

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