L’équipe de Vincent Laudet à l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon (IGFL, ENS de
Lyon/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), associée à d’autres équipes a démontré in vivo l’action du bisphénol A via un second récepteur.Le Bisphénol A est un polluant industriel de synthèse qui agit comme un perturbateur endocrinien.  Le bisphénol A est l’un des perturbateurs endocriniens les plus étudiés. Il est communément trouvé comme contaminant des aliments, de l’eau de boisson, dans les plastiques (polycarbonate), les résines époxy, en particulier pour les résines dentaires, mais aussi dans des revêtements de conditionnement de la nourriture, des biberons, les tickets de carte bleue etc….

La production mondiale de bisphénol A est estimée à plus de 3 millions de tonnes par an. Il n’est donc pas surprenant que des niveaux relativement élevés de BPA se trouvent dans l’environnement. Pour  l’homme, la dose journalière admissible (DJA) définie par l’autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) et est de 50μg/kg/jour ( 50 millionièmes de gramme)

Des effets sur les organes reproducteurs

Le BPA produit des effets sur les organes reproducteurs mâles ou femelle sur des animaux modèles comme la souris ou le poisson zèbre ou chez l’homme. On observe une hypertrophie de la prostate, une diminution de la distance ano-génitale, des altérations du sperme, une diminution de la fertilité, des pubertés précoces, et des anomalies de l’endomètre (tissu de l’utérus) et de l’ovaire. Ces effets ont été liés à la capacité du BPA d’agir sur des récepteurs des oestrogènes considérés comme les médiateurs les plus classiques des effets de cette molécule.

Des données récentes suggèrent que le BPA agirait  par des mécanismes indépendants des récepteurs des oestrogènes. Des données montrent aussi un effet sur des organes non liés à la reproduction . Chez la souris, des études montrent un lien entre exposition au BPA, troubles du comportement à l’âge adulte et perturbations du métabolisme énergétique et de la fonction cérébrale. On note aussi une augmentation des risques d’obésité et de diabète.

Chez l’homme, le BPA pourrait affecter le développement de l’apprentissage et il existe un lien entre exposition au BPA et diabète de type 2. Ces données font penser que d’autres récepteurs du BPA pourraient exister, ce qui est également suggéré par des données obtenues in vitro.
L’équipe de Vincent Laudet avait montré en 2011, en utilisant le poisson-zèbre comme modèle, que le BPA induit un développement anormal de la vésicule otique, structure qui va construire  l’oreille interne de l’adulte. Le BPA induit la formation d’otolithes anormaux, les otolithes étant des petites structures minéralisées qui permettent aux animaux de réguler leur équilibre. Ils avaient montré que cet effet n’était pas dépendant des récepteurs des oestrogènes ont cherché récepteur par lequel le BPA exerce cette action in vivo.
Une démonstration in vivo
Cette quête a abouti à l’identification de ERRγ. Les chercheurs ont démonté que chez le poisson zèbre le récepteur nucléaire orphelin ERRγ est le médiateur des malformations induites par le BPA dans les otolithes. En utilisant différents dérivés de bisphénol, les chercheurs ont montré que différents composés peuvent induire un effet similaire à celui du BPA et que l’affinité de liaison de ces dérivés à la ERRγ de poisson zèbre corrèle effectivement avec leur capacité à induire des malformations des otolithes. De plus, s’ils suppriment la fonction de ERRγ in vivo, ils suppriment effectivement l’effet de BPA sur les otolithes.
ERRγ est indispensable pour un effet du BPA sur la vésicule otique. Ces résultats suggèrent que la gamme des effets induits par ce composé est bien plus importante que prévu. Les effets du BPA dans le contrôle de la production d’insuline pourraient être liés à une activation anormale de ce récepteur et non des récepteurs des oestrogènes. ERRγ a été récemment impliqué dans le contrôle de la sécrétion d’insuline chez la souris.

Dans le foie, ERRγ régule l’expression des gènes de la gluconéogenèse. Il est impliqué dans le métabolisme aux niveaux du coeur et des muscles squelettiques. ERRγ pourrait être un acteur majeur de l’obésité induite par le BPA chez les nourrissons. Très récemment, une équipe anglaise a montré un rôle important de ERRγ dans le développement de l’oreille interne chez la souris, de même qu’un lien entre ERRγ et l’audition chez l’homme.

Ces travaux, liés aux résultats de l’équipe de Vincent Laudet chez le poisson zèbre, suggèrent qu’il faudrait examiner le lien possible entre BPA et perte de l’audition.
Un impact en-deçà de la dose journalière admissible ?
Les travaux suggèrent qu’il faut réévaluer l’impact du BPA sur la santé humaine en élargissant son
spectre d’action depuis les effets reproducteurs jusqu’aux effets développementaux et métaboliques.
Comme l’affinité de ERRγ pour le BPA est environ 1000 fois plus forte que celle des récepteurs des
oestrogènes, cela devrait  conduire à rediscuter de la dose journalière admissible de ce composé, liés aux nombreux effets détectés à des niveaux d’exposition inférieurs à cette dose.

michel.deprost@enviscope.com
1 Patrick Balaguer, Centre Régional de la Lutte contre le Cancer Val d’Aurelle-Paul Lamarque, Montpellier, et William Bourguet, Centre de Biochimie Structurale, Montpellier
2 Yann Gibert, Metabolic Research Unit, Deakin University, Geelong, Australie
3 Autorité européenne de sécurité des aliments
4 Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail Bisphénol A : d’autres mécanismes d’action révélés in vivoCrédits :V. Moncorgé / IGFL Otolithes observées (à droite : avec BPA).

Bibliographie
Estrogen-related receptor g is an in vivo receptor of bisphenol A. Marie Tohmé, Sophie M.Prud’homme, Abdel Boulahtouf, Eric Samarut, Frédéric Brunet, Laure Bernard, William Bourguet, Yann Gibert, Patrick Balaguer, and Vincent Laudet. FASEB, Publié en ligne le 21 avril 2014. DOI : 10.1096/fj.13- 240465